Нарушенная в результате  повреждения  лобной коры и хвостатого ядра функция ориентации во времени восстанавливается в условиях стимуляции холинреактивных образований мозга, фармакологические воздействия на дофаминергическую и ГАМКергическую системы неэффективны; изменения способности к временной экстраполяции компенсируются только на фоне действия дофаминергических нейрофармако-логических средств (из 3 изученных нейромедиаторных систем); отставленное поведение становится возможным при лечебных мероприятиях, направленных на активирование (или ингибирование) ГАМКергических структур и возбуждение холинергических нервных путей.

Выдвигаются несколько новых принципов в деятельности мозга: а) принцип узловых структур или систем структур, критически вовлекаемых при нервной деятельности в организацию той или иной функциональной системы, например, та-ламокаудатофронтальная система для обеспечения функции обобщения; б) принцип взаимосодействия нейромедиаторных систем мозга при локальных его повреждениях как принцип дополнительности при компенсации нарушенных функций, когда в процессы восстановления подключаются нейрохимические системы в норме, не являющиеся ведущими в обеспечении компенсируемой функции; в) принцип специализации в организации нейрохимического обеспечения специфических функций мозга, т. е. тот или иной вид деятельности имеет свой нейрохимический «профиль», например, познавательные процессы преимущественно основаны на моноами-нергической (ведущей), ГАМКергической и холинергической (модулирующих) системах, условнорефлекторные временные реакции регулируются холинергической (ведущей), ГАМКергической и дофаминергической (модулирующих) иннервации и т. д.; г) принцип многократного нейрохимического дублирования простых рефлексов или основных, исходных форм поведения как фундаментальная закономерность в построении «поведенческих единиц», служащих исходным материалом для все усложняющихся психических процессов; д) принцип поуровневой организации нейрохимических механизмов, каждому иерархическому уровню ЦНС в определенной степени присуще сочетание нейротрансмиттеров для выполнения интеграции данного этажа нервной деятельности.

Практический аспект. При болезнях инволюционного типа, шизофрении, Паркинсона, энцефалопатиях и других психопатологических состояниях и психоорганических синдромах нарушен метаболизм дофамина и некоторых других нейропере-датчиков, что сопровождается интеллектуальной недостаточностью. Экспериментальные результаты могут быть интерпретированы для топической диагностики уровня поражения ЦНС.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие………………………………………………………. ……. 3

Введение……………………………………………   …  4

Глава 1. Обзор данных литературы……………………… …. 11

1.  Рефлексы на отношение (история вопроса)……..   11

2.  Структурные и функциональные основы сложных форм поведения      18

1.  Морфофункциональная  организация  лобной коры  18

2.  Лобная кора и поведение животных…………….. ….. 20

3.  Повреждения лобных долей у человека  ….  26

4.  Морфофункциональная  организация  хвостатого ядра  29

5.  Хвостатое ядро и поведение животных и человека 30

6.  Морфофункциональная организация медиодорсального

ядра таламуса……………………………………..   37

1.3. Нейрохимические основы сложных форм поведения   .  .  44

1.  Холинергическая система мозга и поведение  … 44

2.  Дофаминергическая система мозга и поведение  .  .  51

3.  ГАМКергическая система мозга и поведение  …  62

Глава 2. Материал и методы исследования…………..   68

Глава 3. Структурно-функциональные основы процессов обобщения

и абстрагирования………………………………. ,  81

1.  Обобщение и абстрагирование у интактных животных  .  . 81

2.  Лобная кора и функция обобщения…………………   95

3.  Хвостатое ядро и функция обобщения…………….   106

4.  Сравнительный анализ участия лобной коры и хвостатого

ядра в обеспечении функции обобщения и абстрагирования  115

3.5. Медиодорсальное ядро таламуса и функция обобщения  127

Глава 4. Нейрохимические основы функции обобщения и абстраги-

рования  …………………………………………………………………. … 136

1.  Нейрофармакологический анализ процесса обобщения у интактных животных    136

2.  Нейрофармакологический анализ функции обобщения и абстрагирования в условиях экспериментальной патологии (нейрохимические основы компенсаторно-восстановительных процессов)    147

1.  Компенсаторно-восстановительные процессы при лобной патологии    147

2.  Компенсаторно-восстановительные  процессы при каудатной патологии   158

3.  Компенсаторно-восстановительные  процессы  при повреждении медиодорсального ядра таламуса  .  .  .  168

4.3………………………………………………………………………. Возможные механизмы взаимодействия нейромедиаторных

систем……………………………………………………………………….   172

Глава 5. Обсуждение результатов исследования ,  183

Заключение  ………………………………………………….   210

Список литературы…………………………………………….. .. 215

Инъекции ГАМКергических и дофаминергических веществ были неэффективны при повреждении медиодорсального ядра таламуса, а фармакологические вещества, оказывающие действие на холинергический субстрат мозга при таламической недостаточности, достоверно улучшали решение задач на обобщение.

В целом функции обобщения и абстрагирования в норме и в условиях экспериментально вызванной патологии по преимуществу обеспечиваются моноаминергической нейроме-диаторной системой мозга, а холинергическая и ГАМКерги-ческая нейрохимические системы контролируют в основном механизмы, реализующие простые (но не сложные) формы обобщения. При недостаточности различных уровней таламостриофронтальной системы компенсаторно-восстановительные процессы управляются различными медиаторными системами: таламический иерархический уровень интеграции — хо-линореактивными структурами; стриатный уровень — дофаминергическими и ГАМКергическими структурами; корковый уровень — катехоламинергическими, холинергическими и ГАМКергическими структурами.

У интактных животных рефлекс на время ухудшается при воздействии холиноблокаторов и улучшается от инъекций антихолинэстеразных веществ. Дофаминоблокаторы, дофа-миномиметики, а также блокаторы рецепторов ГАМК остаются без эффекта. Временное прогнозирование нарушается при стимуляции или ингибировании дофаминергической рецепции и от введения холинолитиков, тогда как блокирование рецепторов ГАМК и фермента АХЭ (эндогенное стимулирование холинорецепторов) неэффективно. Отсроченное поведение изменяется при системных воздействиях психотропными средствами на холинреактивные структуры мозга, улучшается при введении ингибиторов рецепторов ГАМК и остается без изменений от действий дофаминомиметиков и дофа-миноблокаторов.

Хвостатое ядро способствует проведению психических операций сравнения и выявления существенных признаков раздражителей, столь необходимых для осуществления функции обобщения и отвлечения. Оно является вторым ключевым образованием (после лобной коры), принимающим активное участие в механизмах рассудочной деятельности.

Одновременное оперативное выключение префронтальной коры и хвостатого ядра приводило к суммированию патологических симптомов с обоих структур, т. е. к функциональному дефекту лобной коры «присоединялась» каудатная недостаточность. Специфические нарушения функции обобщения, свойственные каждому образованию при раздельном повреждении, как бы складывались (не решались простые и сложные задачи на обобщение фигур, картинок, количество сигналов и др.). Общие изменения, характерные для этих структур, значительно усиливались (количественная и временная задачи не решались в течение более года работы). Появлялись трудности в решении тех задач на обобщение, которые не вызывали значительных осложнений ни у лобэктомированных, ни у каудатэктомированных животных в отдельности. Эти задачи относились к начальным проявлениям формирования рефлекса на отношение и процесс обобщения на относительные признаки исходной пары раздражителей. Длительно (9—12 мес) нарушался процесс конкретного и абстрактного познания с возможным восстановлением лишь самых простых форм предметного мышления.

После электрокоагуляции медиального дорсального ядра зрительного бугра полностью исчезали выработанные условные рефлексы на пространственно разнесенные раздражители (большой и малый круги). Быстро наступающее восстановление реакции альтернативного выбора стороны пищевого подкрепления (в течение недели) не способствовало формированию на начальных этапах обобщения простых сигналов по признаку больше-меньше (например, «большая и маленькая» пара ассоциированных фигур). Но постепенно, в течение 1—2 нед, таламотомированные животные начинают «схватывать» принцип построения программы (на сигналах одной группы — фигуры) и легко распространять его на широкий круг сигналов с новыми качественными, количественными и отвлеченными характеристиками, т. е. таламоэк-томированные животные достоверно решают сложные задачи с обобщением и абстрагированием раздражителей, принадлежащих к различным классам.

Таким образом, ассоциативное медиодорсальное ядро таламуса тесно связано именно с чувственной формой отражения действительности и включено в механизмы конкретного мышления.

Системные введения интактным животным психотропных препаратов дофаминергического ряда (L-ДОФА, фенамин, галоперидол и др.) достоверно нарушают обобщение простых (пары фигур) и сложных (количество элементов стимула) (раздражителей, оставляя без изменений условные рефлексы альтернативного выбора. Инъекции холинергических (атропин, галантамин, скополамин и др.) и ГАМКергических (аминалон, бикукуллин и др.) нейрофармакологических веществ этим же животным не вызывали существенных изменений в обобщении сигналов различной степени сложности.

Созданная экспериментальная модель позволяет последовательно оценивать способности животных к обобщению существенных признаков сигналов разных классов (геометрические фигуры, картинки, различающиеся по цвету, фону, форме, величине и др.), выделять более сложные количественные характеристики раздражителей (2 и 5 звездочек и др.) и абстрагироваться от наличных сигналов (интервалы задержки).

Показано, что интактные кошки достоверно решают задачи по программе на обобщение сигналов различной степени сложности, с общим относительным признаком «больше-меньше» вообще как прообразом понятия. Биологические прекурсоры довербального понятия расцениваются нами в качестве источников элементарного абстрагирования у животных. Следовательно, высокоорганизованным животным присущи не только конкретная форма мышления, но и предпосылки наипростейшей формы абстрактного мышления.

Это утверждение имеет принципиальное значение, так как устанавливает единство и диалектическую преемственность в эволюционном развитии животных и человека. Вторая сигнальная система человека в процессе эволюции живых организмов не могла зародиться «из ничего», что противоречило бы диалектике и всей сути дарвиновской теории исторического развития.

При нейрохирургическом выключении лобной коры у кошек сохраняется условно-рефлекторная деятельность альтернативного выбора (большой круг справа, малый —слева) и способность к обобщению сигналов одного класса (картинки или фигуры с абсолютными признаками величины: «больше-меньше»). Однако страдает обобщение сложных раздражителей и нарушается элементарное абстрагирование. Оперированные животные не способны к переходу (синтезу) от решения задач одной группы (фигуры) к решению задачи другой группы, содержащей новый качественный признак (картинки с прежней альтернативой «больше-меньше»). Существенно нарушается обобщение сигналов, связанных с количественными характеристиками  (2 и 5 звездочек) и временными признаками (временная экстраполяция, 30 и 10 с соответственно для правого и левого выбора). Уровень адекватного решения задач на обобщение сигналов с ведущими признаками «больше-меньше» по относительной величине, с разными качественными и количественными параметрами, а также с обобщенными отвлеченными характеристиками (5—10 с и т. д.— 30 с — «меньше»; 40—45 с и т. д. — 60 с — «больше») не приближался к достоверным границам нормы на протяжении многих месяцев наблюдения за оперированными животными. Сроки компенсации зависели от сложности предъявляемых задач. Длительно не восстанавливался процесс элементарного абстрагирования (6—12 мес). Таким образом, лобная кора служит важнейшим церебральным звеном в обеспечении психических актов, связанных с переходом от систематизации конкретной информации к процессам образования понятий, требующих высокой степени обобщения и абстрагирования, тем самым участвуя в механизмах абстрактного мышления.

Имеются все основания утверждать, что после разрушения дофаминергических окончаний лобной коры либо хвостатого ядра происходит пре – и постсинаптическая активация механизмов в терминальных областях восходящих нигростри-атных и мезолимбических путей либо мезолимбических и ме-зокортикальных. При поражении одновременно лобной коры и хвостатых ядер компенсация ограниченна. Она может быть – осуществлена оставшимися неповрежденными дофаминерги-ческими путями в других структурах мозга. Например, в гип-покампе, так как известно, что его разрушение изменяет чувствительность дофаминергической системы переднего мозга к фармакологическим воздействиям, в частности к галопери-долу [Isaacson R. et al., 1981]. Подчеркнем также, что дофаминергическая сверхчувствительность обнаруживается и при функциональном выключении дофаминергической рецепции, например, введением галоперидола [Marters М. et al., 1977; Chin A. et al., 1981]. Блокада дофаминергических рецепторов галоперидолом приводит к гиперчувствительности постсинаптических рецепторов, как только заканчивается их ингибирование (для галоперидола 48 ч после инъекции). Наблюдается гиперчувствительность в течение не менее 2 дней и медленно исчезает при однократном введении [Martres М., 1977; Spier L., 1982]. Аналогичный эффект «отдачи» при введении галоперидола оперированным кошкам наблюдался в наших опытах. Следует отметить, что эти эффекты сопровождаются и увеличением содержания дофамина в мозге [Zivkovic В., 1979], что усиливает компенсаторные возможности.

В психофармакологии интенсивно изучается пластичность на уровне синапсов. Накоплено огромное число психофармакологических, поведенческих, электрофизиологических, нейрохимических данных, говорящих в пользу представления, что изменения транспорта нейромедиаторов после денерва-ции сопровождаются изменениями чувствительности постсинаптических рецепторов [Спир Л. П., 1982], а стало быть, и эффективности синапсов. Приведем один пример: апомор-фин (специфический стимулятор дофаминовых рецепторов) в дозе 0,1 мг/кг, введенный системно крысам, восстанавливал сенсорное внимание у них после повреждения восходящих нигростриатных дофаминергических проекций. Мощный блокатор дофаминовых рецепторов спироперидол (0,05 мг/кг внутрибрюшинно) за 2 час до введения апоморфина в ряде случаев полностью тормозил компенсаторный эффект последнего. Это указывает на то, что у крыс с обширным разрушением пресинаптических запасов дофамина вследствие операции фармакологическое восстановление активности дофаминергических рецепторов эффективно способствует компенсации функции ориентации на раздражители [Маршалл Дж., 1982]. После спонтанного восстановления функции ориентации при разрушении дофаминергических волокон спустя 2— 3 мес крысам вводили ингибитор катехоламинового синтеза (или спироперидол), что приводило к обратному развитию процесса восстановления, т. е. декомпенсации. Затухание эффекта сопровождалось восстановлением функции. Можно заключить, что ее компенсация зависит от сохранения активности дофаминергических рецепторов, т. е. процесс восстановления связан с дофаминергическими механизмами. Эти факты полностью совпадают с нашими данными, полученными на оперированных кошках при изучении функции  обобщения.

Кратко резюмируя, следует подчеркнуть, что элементарная рассудочная деятельность (функция обобщения и абстрагирования) имеет четко очерченную структурно-функционально-нейрохимическую организацию. При этом решающее значение приобретает ассоциативная таламостриофронтальная система интеграции с моноаминергической, холин – и ГАМКергической нейромедиаторными системами обеспечения, что необходимо учитывать в нормальных и болезненных проявлениях сложных форм поведения животных и человека.

Патоморфологи стремятся найти материальный субстрат физиологических процессов при репаративных явлениях (восстановление дистрофически измененных нейронов, регенерация их отростков, синапсов, рецепторов, появление новых нервных связей и др.), что происходит за счет интенсификации метаболических процессов. Какие же изменения наблюдаются при нейромедиаторных процессах? Известно немного. Найдено, например, что восстановление условнорефлектор-ной деятельности сопровождается изменением биогенных аминов, активацией серотонинергических и норадренергиче-ских структур мозга [Созетов А. Н., 1982].

Как восстанавливаются функции у животных, подвергшихся необратимому разрушению восходящих аксонов, дофамин-содержащих нейронов при лобэктомии, каудатэктомии? Очевидно, логически можно предположить два пути: 1) компенсаторно-приспособительные процессы могут быть связаны с повышением функциональных возможностей других нейро-нальных систем, не содержащих дофамин, благодаря чему достигается замещение функции утерянных нервных клеток, т. е. дофаминергическая регуляция функции обобщения компенсируется по принципу взаимосодействия с другими ней-ромедиаторными системами: холинергической, ГАМКергической; 2)^ функциональное напряжение дофаминергических систем нейронов, оставшихся неповрежденными, резервные возможности. Установлено, что после повреждения восходящих дофаминергических путей происходит усиление чувствительности постсинаптических рецепторов [Ungerstedt U 1971-Marshall J. et al., 1979; Carter C. et al., 1980;  Chiu A. et al. 1981; Heve К. et al., 1982]. После разрушения префронтальной коры показано увеличение активности дофаминстимули-руемой аденилатциклазы, связывание спиперона в хвостатом ядре и повышение содержания дофамина. Следовательно, разрушение дофаминовых окончаний в префронтальной коре увеличивает чувствительность дофаминергических структур хвостатого ядра за счет пре – и постсинаптических механизмов [Carter С. et al., 1980]. Важно и другое — непораженные образования становятся триггерными зонами функционального напряжения, структурно-функциональным субстратом для нейрохимической компенсации. Увеличение скорости синтеза дофамина есть проявление новой формы пластичности при повреждении головного мозга, характеризующейся возрастанием способности биосинтеза нейромедиаторов оставшимися неповрежденными нейронами.

Нарушение нормального функционирования хвостатых ядер относительно полно компенсируется, очевидно, за счет деятельности префронтальной коры, но дефекты в работе лобной области остаются (без фармакологической коррекции) длительно невосполнимыми для осуществления сложных форм обобщения. Одновременная патология хвостатых ядер и лобной коры становится еще более глубокой, и возможна лишь очень ограниченная компенсация условнорефлекторной деятельности за счет оставшейся неповрежденной ткани медиодорсального ядра зрительного бугра, так как степень восстановления условно идентична степени дефекта собственно выключению ассоциативного ядра.

Утрата функции медиодорсального ядра таламуса не является необратимой и легко восстанавливается при совместной деятельности каудато-фронтального звена. Значит, целостность системы мозгового обеспечения процессов обобщения базируется на функциональной специфичности составляющих ее компонентов. Следовательно, в интегративную деятельность мозга как основы центральной организации функции обобщения и абстрагирования различные звенья таламостриофронтальной ассоциативной системы вносят специфический вклад, что находит свое выражение в селективности поведенческих дефектов, возникающих при нейрохирургических вмешательствах в работу той или иной структуры.

В последние годы получены факты, указывающие на существование в мозге структур, выключение которых вызывает высокоспецифические нарушения определенных форм поведения, таких как ориентация во времени, экстраполяцион-ный рефлекс [Мухин Е. И., 1974; Адрианов О. С, 1976]. Дальнейшая разработка проблемы функциональной специфичности образований мозга привела к концепции критических систем структур, обеспечивающих в первую очередь реализацию той или иной функции, т. е. морфофункциональ-ного субстрата, при выключении которого необратимо выпадает определенная функция ВНД, что приводит к дезинтеграции известных форм поведения [Адрианов О. С, Мухин Е. И. и др., 1983]. Существование критических морфофункциональ-ных образований хорошо иллюстрирует таламостриофронтальная система интеграции, обеспечивающая протекание функции обобщения, а также система структур, реализующая функцию отражения времени [Мухин Е. И., 1974—1984], следовых явлений [Мордвинов Е. Ф., 1982J. Очевидно, что относительно простые условно-рефлекторные механизмы потенциально многократно дублированы и поэтому менее подвержены «поломкам» при очаговой корковой и подкорковой экспериментальной патологии. Эти резервные механизмы расположены на таламическом, подкорковом и корковом уровнях интеграции.

Таким образом, деструктивные и компенсаторно-приспособительные процессы в ЦНС при очаговых поражениях мозга затрагивают не только структурный, функциональный, но и нейрохимический уровни. Структурно-функциональная специфика очаговых поражений мозга включает и нейрохимическую специфику.

Складывается закономерность: чем выше уровень интеграции, тем большее число нейромедиаторных систем участвует в ней. Становятся понятными многие экспериментальные и теоретические противоречия. В частности, расстройства в познавательной сфере при многих психических и старческих, инволюционных заболеваниях разными авторами трактуются как нарушения какой-то одной специфической нейроме-диаторной системы, например, дофаминергической при шизофрении; другие исследователи предпочитают говорить об этиологических истоках этого заболевания с точки зрения норад-ренергической системы и т. д. Такая же картина наблюдается при обсуждении болезни Альцгеймера, причиной возникновения которой считают нарушения дофаминергической системы, холинергической, либо норадренергической системы и др. Этиология и патогенез эндогенных, экзогенных психозов, се-нильных и других процессов сложнее, чем простых нарушений в той или иной нейромедиаторной системе мозга. Но применительно к рассуждениям о доли участия в инициации определенной психопатологии, специфики нарушения нейромедиаторных систем, по-видимому, надо придерживаться принципа уровня преимущественного поражения мозга. Тогда станет ясным, какая система нейромедиаторов наиболее ранима при их сочетанных нарушениях. По существу все клинические наблюдения говорят об этом. Важно уловить причинно-следственные отношения, а не настаивать на мономе-диаторной концепции психозов.

Изменения метаболизма дофамина во фронтальном нео-кортексе могут стать критическими для развития патологии ВНД. Снижение его концентрации в префронтальной коре вызывает затруднения в решении сложных задач на распознавание, пространственное чередование, дискриминацию. Аналогичные результаты наблюдаются при удалении этой области.

Снижение концентрации норадреналина и серотонина в лобной коре не вызывало изменений исследуемых форм поведения. Ухудшения в решениях задач зрительного дифференцирования, вызванные истощением дофамина в лобной коре, обратимы и компенсируются введением L-ДОФА или апоморфина [Brozoski Т. et al., 1979].

Полученные нами данные после экстирпации префронтальной коры (резкое нарушение решения задач различной степени сложности на обобщение и отвлечение с последующей компенсацией нарушенных функций при системных воздействиях на дофаминергические структуры, в сопоставлении с фактом нарушения функции обобщения при ингибировании дофаминергической системы в норме) непосредственно свидетельствуют о том, что дофамин избирательно участвует в осуществлении специфической функции мозга — функции обобщения и абстрагирования.

В ряде исследований обнаруживаются наряду с этим расстройства норадренергической, холинергической, ГАМКергической и других систем [Анохина И. П., 1975; Van Kam-men D., 1979; Lake С. et al., 1980; Mason S., 1981]. Это понятно, так как любое психическое нарушение затрагивает многие стороны психической сферы, каждая из которых преимущественно обеспечивается определенной нейромедиатор-ной системой мозга [Анохина И. П., 1975]. Безусловное значение приобретает дисбаланс нейротрансмиттеров и ряд других факторов. Главное — уделить внимание ведущему звену в этиопатогенезе той или иной психопатологии. Следует, очевидно, развивать дофаминовую гипотезу психозов с обязательным учетом других нейромедиаторных процессов, отражающих истинную сложность нейрохимических механизмов психопатологии.

Идея относительной функциональной независимости в ВНД каждого нейромедиатора находит свое отражение и в экспериментах с анализом условного рефлекса на время, временного прогнозирования и отсроченного поведения. Установлено, что временная организация событий контролируется преимущественно холинергической системой мозга, отсроченное поведение осуществляется с участием в основном ГАМКергической системы, а временное прогнозирование как реакция на обобщение абстрактных признаков— дофаминергической системы [Мухин Е. И., 1989].

Можно считать общепринятым, что холинергические структуры мозга участвуют в процессах обучения и памяти, консолидации памятного следа, они в одинаковой степени задействованы как при образовании,  так и при фиксации условных рефлексов; катехоламинергические (норадренергиче-ская) системы в большей степени участвуют в формировании, а серотонинергические — в консолидации временных связей [Кругликов Р. И., 1981J. Неоспоримым является и то, что ГАМК как тормозной медиатор служит важнейшим звеном в создании оптимального баланса тормозно-возбудитель-ных процессов в протекании того или иного поведенческого акта [Giurgea С., 1981].

Многообразие дофаминергических путей (нигростриат-ные, мезолимбические, мезокортикальные и др.), естественно, привносит и разнообразие механизмов дофаминергических структур в регуляции поведения (в двигательной сфере, эмо-ционально-мотивационных аспектах и др.) [Ungerstedt U. et al., 1978; Wise R., 1980]. Наименее разработанным остается представление об участии моноаминов мозга в механизмах интеллектуальной деятельности.